斗罗大陆5最新坐落于美国宾夕法尼亚州的奥格登·马什镇，景色美丽宜人，生活安逸自在。但是，一起突发事件打破了小镇的宁静。原本性格温和的中年男子罗瑞（Mike Hickman 饰）手提步枪闯入正在进行棒球比赛的赛场，治安官戴维（蒂莫西·奥利芬特 Timothy Olyphant 饰）果断出击，将其射杀。惨剧似乎一发不可收拾，在此之后，各种血腥残酷事件接二连三发生，原本爱好和平的小镇人民一个个狂性大发，仿佛天堂般的小镇变成了恐怖的人间地狱。　　戴维和几个理智尚存的伙伴发现，镇民疯狂的原因与当地的饮用水有关。与此同时，为防止狂病蔓延，政府派出军队封锁小镇。戴维他们必须绞尽脑汁逃离这片死亡之地……