十二生肖安蒂（查理兹·塞隆 饰）与不死军团再度集结，展现前所未有的使命感，誓死保护全世界。布克（马提亚斯·修奈尔 饰）背叛后流亡在外，而琼（吴青芸 饰）逃离水牢后怀恨在心。安蒂发现自己失去了不死之身，除了努力面对事实之外，还要想尽办法抵抗神秘的势力，不让自己数千年来的努力付诸流水。安蒂、奈尔、乔、尼基和詹姆斯·科普利联手寻求老友杜亚的协助，盼他解开不死之身的谜团。